הפרעה דו - קוטבית (באנגלית Bipolar Disorder), הידועה גם בשם מאניה דֶפרסיה, היא הפרעה נפשית שהחולה בה סובל מתנודות קיצוניות ומחזוריות במצבי הרוח, ללא תלות הכרחית בנסיבות הסביבתיות. זו הפרעה אפקטיבית, כלומר קשורה למצב רוח. בזמן ההתקף נע מצב הרוח של החולה בין מאניה - מצב רוח מרומם באופן קיצוני - לבין דיפרסיה, כלומר דיכאון. ההפרעה מאופיינת בתנודה בין שני הקטבים באופן התקפי ומחזורי. בין התקף להתקף יכולות לחלוף שנים של מצב רוח מאוזן. ספר האבחנות הפסיכיאטרי DSM IV שינה את הגדרת ההפרעה ממחלת נפש מאניה - דיפרסיה, להפרעת מצב רוח - הפרעה דו - קוטבית.

תפוצת ההפרעה מוערכת בכאחוז אחד בקרב האוכלוסייה בארצות המערב. היא תוארה בתרבויות שונות במהלך ההיסטוריה. אנשי שם רבים - מוזיקאים, סופרים ומנהיגים - סבלו מהפרעה דו - קוטבית, ורבים מהם ומרופאיהם הוטרדו מהאפשרות כי טיפול תרופתי הכובש את מצב הרוח עלול להפחית את יכולת היצירה שלהם. מכל מקום, קיימות עדויות רבות

לכך שאנשים עם הפרעה זו הם יצירתיים יותר דווקא כאשר הם מטופלים ביעילות. רק השלבים המוקדמים של המאניה תורמים ליצירתיות. המאניה במלוא עוזה משבשת את היצירתיות ואת מהלך החיים כולו.

קוטבי מצב הרוח

מאניה

מצב המאניה מאופיין בתחושת התעלות, תחושת כל - יכולות ופעלתנות יתר. במובנים רבים, מאניה היא היפוכו של הדיכאון. הלוקה בהתקף מאני מאופיין במצב רוח מרומם או באופוריה, והוא נוטה לרקום תוכניות חדשות. מחשבותיו של הלוקה מהירות, ודיבורו, אף שהוא מהיר מאוד, אינו מצליח להדביק את קצב המחשבה, כך שלעתים משמיט החולה מדיבורו משפטים או חלקי משפטים, דבר המקשה את הבנתו. הוא עשוי להיראות רציונלי ברגע אחד וחסר כל שליטה ברגע שלאחר מכן.

התנהגותו של החולה בזמן ההתקף מתאפיינת במעשים נמהרים, שהוא עלול להתחרט עליהם לאחר מכן (בזבוז ראוותני של כספים, רכישת חפצים יקרים ומיותרים, עזיבת מקום עבודה ואף בן זוג, או קשירת מערכת יחסים עם זר). שלב המאניה מאופיין על פי רוב בחוסר סבלנות עד כדי רוגזנות, ובמקרים קיצוניים עלולה התנהגות זו להוביל אף לביטויי אלימות. היעדר צורך בשינה ותשוקה מינית מוגברת עלולים להוביל לקיום יחסי מין עם בני זוג מזדמנים. כל אלה משקפים שיפוט לקוי של המציאות.

יש חולים מאניים המאבדים את העכבות בדיבור על נושאי מיניות, ומתבדחים על נושאים הנכללים בטאבו חברתי. הנטייה למופקרוּת מינית עלולה לסכן מערכות יחסים זוגיות. מאפיין מפתח של התקף מאני הוא ההבדל שבין ההתנהגות המאנית לבין אישיותו הרגילה של החולה.

הופעת ההתקף (אפיזודה) יכולה להיות הדרגתית מאוד ולהימשך שבועות או חודשים אחדים לפני פריצת התסמונת במלואה. בהיעדר טיפול יכול התקף מאני להימשך חודשים או שנים. לאחר חלוף ההתקף חוזר החולה בדרך כלל למצבו הקודם. די בהתקף מאני אחד בלבד לצורך הגדרה של הפרעה דו - קוטבית, וזאת בתנאי שהתסמינים אינם נובעים מבעיה פיזיולוגית כלשהי כגון פאוכרומוציטומה, או משימוש בממריצים כגון אמפטמינים.

יש חולים שעברו אפיזודה מאנית אחת בצעירותם, ולאחר מכן סבלו מדיכאון בלבד, בעוד אחרים יציגו אפיזודות מתחלפות של מאניה ודיכאון על בסיס שנתי; אחרים יציגו אפיזודה מאנית אחת לכמה שנים, ולא יסבלו כלל מאפיזודות דיכאוניות.

מצב הדיכאון (דיפרסיה) הקליני מאופיין בירידה קיצונית של מצב הרוח, המלווה בתחושת אין - אונים והיעדר תקווה עד יאוש מוחלט. יש נטייה לצמצם באופן הדרגתי את הטריטוריה שבה מתנהלים החיים ולהתנתק מהסביבה, לעתים עד כדי חוסר רצון של החולה לקום ממיטתו. הירידה בפעילות מלווה על פי רוב בשינה מרובה, בחלק מהמקרים גם על פני רוב שעות היממה, שנועדה גם כדי להימלט מלפיתת הצבת של חוויית העקה (stress). מתקיימים להלכה ולמעשה ביטויים של נטיות אובדניות. החולה נוטה להזניח את ניקיון גופו וסביבתו ולהימנע מהחלפת בגדים. הדיכאון המתחלף בהתקף מאני - דיכאון דו - קוטבי - מאופיין בתסמינים הכלליים של דיכאון קליני רגיל.

דרגות חומרה

המאניה מדורגת לפי חומרתה. אפיזודות מתונות יחסית, ללא תסמינים פסיכוטיים או כאלה המהווים סכנה לפרט או לזולתו, קרויות היפומאניה. התקפים היפומאניים יכולים לפקוד חולים במחלה דו - קוטבית מאובחנת, אך מופיעים גם בקרב חולים בעלי היסטוריה של דיכאון בלבד. ההפרעה של התקפי דיכאון קליני לצד התקפים היפומאניים נקראת הפרעה דו - קוטבית II, להבדיל מהאבחנה הראשית - הפרעה דו - קוטבית I. עם זאת, מהימנותה של האבחנה המשנית נמוכה יותר.

אמנם שכיחות ההפרעה הדו - קוטבית נופלת בהרבה משכיחותו של דיכאון חד - קוטבי, אבל היא בעלת השלכות הרסניות יותר על יכולתו של החולה לתפקד במסגרות חייו, בעיקר בשלב המאני של ההתקף. במונחים של בריאות הציבור מציבה ההפרעה הדו - קוטבית בעיה חמורה בהרבה מזו של הדיכאון.

במהלך התקף של הפרעה דו - קוטבית סובל החולה לעתים ממצבים מעורבים (מיקס), שבהם פוקדים אותו לסירוגין תסמינים של מאניה ותסמינים דיכאוניים.

הפרעה דו - קוטבית (המוגדרת באופן קלאסי כהפרעה דו - קוטבית I) פוגעת בכאחוז אחד של האוכלוסייה. הפרעה דו - קוטבית II שכיחה בהרבה. תואר גם טווח הפרעה דו - קוטבית הכולל מצבים של היפומאניה מתונה כרונית. הטווח הרחב של המחלה עלול להוביל לתיוג יתר של אנשים כבעלי ההפרעה, למתן יתר של תרופות, ולאבחון שגוי של אנשים בעלי הפרעות אחרות.

מחזוריות ושכיחות

חולים שחוו ארבע או יותר אפיזודות של מאניה או של דיכאון לשנה מכונים בעלי מחזוריות מהירה, וקשה לטפל בהם. אף שכמה קלינאים מציעים טיפול פרמקולוגי ספציפי, הראה מחקר רחב ומבוקר שנערך לאחרונה כי התרופה ואלפורל (סודיום ואלפרואט) אינה עדיפה על ליתיום בטיפול בחולים אלה. כמו כן, קיימים מחקרים ספורים בלבד העוסקים במהלך החיים כולו, וקלינאים רבים הבחינו כי חולים אחדים סובלים תחילה ממחזור מהיר, אך בהמשך הופך המחזור לאיטי יותר, וגם להפך.

נשים שאובחנה אצלן ההפרעה, מצויות בסיכון יתר לאחר לידה, ויש ליידע אותן על כך במסגרת ייעוץ מקדים. הפרעה דו - קוטבית עשויה אף להתגלות לראשונה בעקבות לידה. תסמינים מאניים המופיעים לאחר הלידה ואורכים שבועות אחדים הם בעלי פרוגנוזה פחות טובה מזאת המאופיינת בתסמינים דיכאוניים מתונים.

צריכת אלכוהול וסמים מקשה על פי רוב את המהלך הקליני של המחלה ואת הטיפול בה.

נוירוכימיה

מחקרים נוירוכימיים

גילוי הליתיום, יון פשוט בעל השפעה ניכרת על ייצוב המצב רוח, העלה את האפשרות כי פתופיזיולוגיה ביולוגית פשוטה עשויה להימצא בהפרעה דו - קוטבית. תפיסה זו עשויה להוביל לממצאים ביולוגיים חשובים במחלות נפש אחרות ובהבנת התנהגות אנושית בכלל. עד שנת 2004 לא היה קיים מבחן ביולוגי לאבחנה ולזיהוי הפרעה פתופיזיולוגית ספציפית בקרב הלוקים בהפרעה. במחקרים מוקדמים נבחנו שתן ונוזל שדרתי במטרה לאתר ליקויים בחילוף החומרים (איתור מטבוליטים של מוליכים עצביים מונואמיניים: נוראדרנלין, סרוטונין ודופמין). היה קשה לחזור על הממצאים במחקרים הבאים, וכאשר הצליחו לחזור אליהם, התברר שהממצאים היו משניים לפעילות היתר האופיינית למאניה ולתת הפעילות ואובדן המשקל האופייניים לדיכאון.

טכניקות לניתוח נוירוכימי בנתיחה שלאחר המוות נמצאו בשנים האחרונות בעקבות פיתוח שיטות חדישות בתחום מאגרי מוחות. שיטות אלה כוללות סריקה מהירה של רקמת מערכת העצבים המרכזית. אולם יש קושי בהשגת מידע בנוגע למצבו הנפשי של החולה בעת המוות למרות השימוש בפרוטוקולים (כולל הסכמה מדעת), שכללו אבחנה והוציאו מהמחקר את החולים במחלות מערכתיות קשות. במקרים רבים לא ברור אם החולה היה נתון במצב דיכאוני, מאני או אותימי (מצב רוח יציב). בעלי ההפרעה שמתו בגיל מבוגר מבטאים פעמים רבות ליקויים נוירוכימיים שהם משניים למחלת המוח שממנה סבלו, כגון אלצהיימר, או להשפעת הטיפול התרופתי. אלה שמתו בגיל צעיר יותר, מתו פעמים רבות בשל אובדנות כתוצאה מלחץ קיצוני שאינו קשור באבחנה הספציפית. ייתכן שהממצאים הספציפיים הניתנים לשחזור יותר מכל הם אלה של Rajkowska ועמיתיו, שהעלו כאפשרות מצב של הפחתת הצפיפות העצבית הווגליאלית באזורי מוח קדמיים מסוימים, כפי שעולה מניתוחי פוסט מורטם של הלוקים בהפרעה.

קיימים ממצאים נוירוכימיים עדכניים מגוונים במערכת העצבים המרכזית של חולים עם הפרעה דו - קוטבית. הממצאים של ליקויים במצב אאוטימי עשויים להיות החשובים ביותר, משום שיש להם הפוטנציאל לחשוף ליקויים שקדמו לביטוי התסמינים של המחלה. סמנים כאלה גם סביר פחות שיהיו ארטיפקטים (הסברים חלופיים לתסמינים) או שיהיו משניים לשינויים בפעילות החולה, שינה, תיאבון, ומשקל. עד שניתן יהיה לחזור על ממצאים אלה שוב ושוב ולהראות שהם אינם תלויים בשינויים בפעילות ובמשקל האופייניים למצב מאני או דיכאוני, לא נראה שיש מקום להניח שהתופעה הוגדרה. בהתחשב בקושי בחקר המוח בחולים חיים, השימוש בטיפול ספציפי כ"גשר פרמקולוגי" נותר אסטרטגיית מפתח בהבנת הנוירוכימיה של הפרעה דו - קוטבית. התפתחות גשר פרמקולוגי כזה מערבת את הבחירה של ליקויים נוירוכימיים מועמדים ובחינת הרלוונטיות שלהם תוך שימוש בהתערבות קלינית המבוססת על היפותיזה.

הדמיה מוחית ומחקרים נוירואנטומיים

הסיבוכיות העולה בטכניקות למדידת האנטומיה והתפקוד של המוח האנושי עם השימוש בהדמיה מוחית לא נזנחה במחקר של הפרעה דו - קוטבית. אף שטומוגרפיה ממוחשבת ודימות תהודה מגנטית מוגבלים לממצאים מבניים בלבד, מדידת תפקוד מוחי ו - PET יכולים לספק מידע על התפקוד. רוב מחקרי הדימות בהפרעה דו - קוטבית הם בהיקף קטן, הן עקב העלות הגבוהה והן עקב הקושי הטכני בחקר חולים במצבים מאניים או דיכאוניים. היכולת לחזור על מחקרים בתחום זה היא נמוכה. דיווח מבטיח אחד הצביע על ירידה בנפח החומר האפור וירידה בזרימת הדם בקליפת המוח הסבגנואלית פרה - פרונטלית בחולים עם תחלואה דו - קוטבית בהשוואה לאנשים ללא תחלואה זו. קליפת המוח הפרה - פרונטלית (קדם - מצחית) מוכרת כמעורבת בתגובות רגשיות, והנוירוכימיה שלה מושפעת על ידי תרופות פסיכוטרופיות.

כיום, לא דימות מוחי ולא מחקרים נוירוכימיים יכולים לספק תשובה משמעותית בנוגע לאבחנה של תחלואה דו - קוטבית. אף שהחיפוש אחר עדויות לליקויים במחקרי הדמיה מוחית נראה מבטיח, טרם נמצאו סימנים אבחנתיים בעלי רלוונטיות קלינית.

מנגנון הפעולה של ליתיום ומייצבי מצב רוח אחרים

ליתיום הוא בעל השפעות ביוכימיות וביולוגיות רבות, אף שחלקן מתרחשות רק בריכוזים רעילים. אחת הדרכים לתאר את השפעותיו הביולוגיות של ליתיום היא לבחון אותן בראי חקר המוח במחצית המאה ה - 20 ותחילת המאה ה - 21. התפיסות באשר למוקד הפעילות המוחית השתנו בכ - 50 שנים אלו; נראה כי לפי כל התפיסות, לליתיום יש השפעה מרכזית.

ליתיום מונע הצטברות של cAMP, אולי ברמה של חלבוני G, הפועלים להעביר את אותות בין הקולטנים בתאים ובין האדנילט ציקלז. ליתיום עשוי לעשות רגולציה כלפי מטה של מערכת השליחים המשניים הקשורים ברצפטורים הנקשרים ל - cAMP. ליתיום מעכב פעילות האינוזיטול מונופוספטז, מה שגורם לירידה ברמות האינוזיטול, השפעה שיכולה לעשות רגולציה כלפי מטה של מערכות שליחים משניים הקשורות למעגל פוספטידילאינוזיטול. אף על פי ששתי פעילות פוטנציאליות אלו של ליתיום היו במוקד בעבר, אף אחת מהן לא הובילה לפיתוח מוצלח של תרופות חדשות. מנגנונים שהוצעו מאוחר יותר לפעילות של ליתיום כללו את העיכוב של GSK-3, העיכוב של קישור 5-HT לקולטנים 5-HT1B, השפעות על איסוף מחדש של גלוטמט לתאים ושחרורו, ועלייה ברמות חלבונים נוירופרוטקטיביים bcl-2. סביר שרק אחת מהשפעות ביוכימיות אלו היא אכן המנגנון שבו ליתיום משפיע על מצב הרוח. מכל מקום, נדרשת הבנה טובה יותר של הדרך שבה ליתיום עובד, כדי להציע בסיס הגיוני לפיתוח של תרופות חדשות.

מייצבי מצב רוח פרט לליתיום כוללים תרופות אנטי - אפילפטיות (התקף אפילפטי). פעילויות ביוכימיות רבות של תרופות אלה מערבות תעלות נתרן בתאים, המופעלות על ידי מתח, וחומצה אמינובוטירית. לוולפרואט יש מספר השפעות זהות לאלה של ליתיום, למשל הדיכוי של GSK-3 והעלייה ב - bcl-2. לאחרונה דיווחו חוקרים כי ליתיום, ולפרואט וקארבאמזפין הן בעלות השפעות משותפות על גדילה עצבית, והן הפיכות באמצעות אינוזיטול - ממצא העשוי לתמוך בהיפותיזה הקלאסית של ירידה ברמות אינוזיטול.

קיימת נטייה דיאגנוסטית לראות במצבים מתונים יותר הכוללים תנודות במצב הרוח ורייאנטים של מחלה דו - קוטבית. נטייה זו עשויה להוביל לטיפול יעיל יותר בחלק מהחולים, תכופות עם ליתיום או ולפרואט, אבל השימוש בתרופות אלה במקרים הקלים יותר של ההפרעה עדיין לא נתמך במידע ביולוגי או קליני. מסיבה זו, קלינאים צריכים להיות זהירים ולהימנע מאבחנה שגויה של תופעות פסיכולוגיות או סוציולוגיות כהפרעה דו - קוטבית. עדות הולכת וגוברת בנוגע ליעילות של תרופות אנטיפסיכוטיות אטיפיות חדשות בטיפול ב - ובפרופילקטיקה נגד מחלה דו - קוטבית, הוביל לאלטרנטיבה טיפולית משמעותית שעשויה בעתיד לערפל את הגבולות האבחנתיים והטיפוליים בין הפרעה דו - קוטבית וסכיזופרניה. לצד זאת, אין להתעלם מתופעות הלוואי של תרופות חדשות אלה.

טיפול

התקף מאניה חריף

מאניה חריפה היא מצב חירום רפואי. אם חולה במאניה חריפה אינו מטופל במהירות וביעילות, הוא עלול לסכן את נישואיו, את מקום עבודתו, את מצבו החברתי והכלכלי ואף את חייו. זיהוי סיכונים התנהגותיים, ביטויים מילוליים של הזיות או מחשבות שווא וכן אלימות הם סיבה לאשפוז כפוי.

לעתים נגרמת הידרדרות בשל צריכת אלכוהול או סמים מתוך כמיהה לשחזר מצב של עוררות מוגברת. טיפול במאניה חריפה הוא בראש ובראשונה ניסיון להרגיע את החולה באמצעות תרופות הרגעה בדרך כלל. הטיפול התרופתי המיידי כולל תכשירים ממשפחת התרופות האנטי - פסיכוטיות והבנזודיאזפינים. לאחר ייצוב מצב הרוח בעזרת תרופות אלה וכן תרופות הנקראות mood regulator (מייצבות מצב רוח), מופסקות בהדרגה תרופות ההרגעה.

לחולים במצב אקוטי, שאינם מושפעים מהטיפול התרופתי, ניתן טיפול בנזעי חשמל, הגורם להתקף אפילפטי יזום ועשוי לסלק את המאניה בתוך זמן קצר ביותר.

ליתיום (ליקרביום) היא תרופת הבחירה לייצוב מצב רוח, ומתאימה מאוד להפסקת המצב המאני. התוצאות אינן מיידיות, ודרושה התאמת מינון ותקופת נטילה ראשונית תחת השגחה עד להשגת ייצוב מצב הרוח.

גם תרופות שבמקורן הן תרופות אנטי - אפילפטיות סודיום ולפוראט (ולפוראט, דפלפט), קארבאמזפין (טגרטול, טריל) וטופירמאט (טופמקס) התגלו כיעילות כטיפול נוסף במאניה חריפה, ואף כטיפול יחיד בהתקפים חוזרים של מאניה קלה בחולים המסתגלים לטיפול בקלות. אולנזאפין (זיפרקסה) היא תרופה אנטי - פסיכוטית חדשה יחסית היעילה במיוחד במצבים של מאניה חריפה המלווה או לא מלווה בסימנים פסיכוטיים, אך משמשת גם כטיפול מניעתי.

דיכאון דו - קוטבי

הלוקים בהפרעה דו - קוטבית מגיבים בדרך כלל לטיפול בנוגדי דיכאון טריציקליים, SSRI ו - MAOI. זמן התגובה לתרופה בדיכאון דו - קוטבי הוא שלושה עד שישה שבועות, בדומה לזה שנצפה בחולים עם דיכאון חד - קוטבי. הטיפול בדיכאון דו - קוטבי נעשה בידיעה כי התרופה נוגדת הדיכאון עלולה לגרום להתחלפות הדיכאון במאניה. לכן לרוב משולב הטיפול בנוגדי דיכאון במייצב מצב רוח אחד לפחות, למניעת המעבר למצב המאני.

חולים שאובחן אצלם התקף מתון אחד של מאניה, שבו לא היה סיכון עצמי או נזק למשפחה, ושסובלים מהתקפים דיכאוניים חוזרים לאחר התקף מאני יחיד, עשויים להפיק תועלת מטיפול בנוגדי דיכאון, בלי שייגרם להם כל נזק. חולים השרויים בהתקף דיכאוני עשויים להשתמש באלכוהול או בסמים כדרך לטיפול עצמי. מידת ההתמכרות לסמים בקרב מי שלקו בהפרעה היא תלויית סביבה, תרבות ומעמד סוציו - אקונומי.

מניעה של התקפים בעזרת מייצבי מצב רוח

מלחי ליתיום, כמו ליתיום קרבונט - Li2CO3, ליתיום ציטרט וליתיום אורוטייט, משמשים כמייצבי מצב רוח קלאסיים. ליתיום פותח כתרופה לייצוב מצב הרוח כאשר תקנות ה - FDA היו קשוחות פחות, וניתן היה לקדם באופן מסחרי ובקלות יחסית תרופות חדשות. היום, לעומת זאת, מציבים המחקרים סטנדרטים קשוחים בהרבה לצורך טיפול ממוקד במאניה. ב - 50 השנים האחרונות נמצא ליתיום כבעל יעילות רבה בטיפול במאניה וכבעל יעילות מסוימת כטיפול מונע. לצורך השפעה מיטבית יש ליטול את התרופה במשך ימים אחדים עד שריכוזה בדם עולה, ועל כן ניתנות בשלב האקוטי תרופות ממשפחת התרופות האנטי - פסיכוטיות שהשפעתן מהירה וחזקה יותר. תרופות אלה טובות גם בהמשך, במינון נמוך יותר, לצורך מניעה. היעילות של הליתיום נמצאה מוגבלת במניעה, בעיקר משום שרבים נוטים להפסיק את נטילת התרופה בשלב כלשהו (ראו פירוט בחלק ההתמודדות והחלמה).

לתרופה יש חלון תרפויטי (טווח מינון) צר, ורמתה בדם מחייבת מעקב קבוע על ידי בדיקת דם. השפעות רעילות חמורות עד כדי סכנת חיים אפשרית כאשר חל שיבוש בתהליך פינוי התרופה מהדם באמצעות הכליות, אפילו כתוצאה למשל משינויים בטיפול התרופתי אצל אלה הסובלים מיתר לחץ דם]. אי ספיקת כליות לאחר שנים רבות של שימוש בליתיום תוארה בספרות, אם כי ישנם ספקות אם הדבר נובע באופן ספציפי מנטילת ליתיום.

קארבאמזפין - הפרעה דו - קוטבית

קארבאמזפין (טגרטול) הוא תרופה אנטי - אפילפטית שרווחה כטיפול בהפרעה בשנות ה - 80. כמחצית מכירות התרופה היו אז לצורך טיפול בהפרעה. במהלך העשור דיווחו מחקרים קטנים רבים על יעילותהּ כטיפול מניעתי בהפרעה, לעתים כטיפול יחיד, ובדרך כלל כטיפול נוסף. לאחרונה עברה ספרות המחקר הערכה מחדש (בהתאם לסטנדרטים של ה - FDA לצורך מתן רישוי), והוטל ספק במהימנות הממצאים בשל הטיית הנתונים. עם זאת, אין להתעלם מהניסיון המוכח, המוצלח יחסית, של השימוש בתרופה.

חומצה ולפרואית - הפרעה דו - קוטבית

המחקרים הראשונים בולפוראט סודיום (ולפוראל, דפלפט), תרופות אנטי - אפילפטיות נוספות, נעשו מחוץ לארצות הברית בדומה למקרה קארבאמזפין (טגרטול). מחקרים אלה ספגו ביקורת על ידי רופאים מארצות הברית בגלל פגמים מתודולוגיים. כאשר חתמה חברת התרופות האמריקאית אבוט על הסכם - פטנט עם ה - FDA לצורך רקיחת התרופה, בוצע מחקר גדול ומבוקר שהוביל ליצירת תכשיר יעיל. עם זאת, היו רופאים שסברו כי לחומר החדש יתרון פרמקולוגי מפוקפק, ובסופו של דבר, למרות מסע פרסום רחב, ליתיום עדיין שולט בשוק הטיפול בהפרעה. מהשטח עולה כי פסיכיאטרים מגלים נאמנות לליתיום, אולי משום שיעילותו בטיפול בפועל עולה על זו של התרופות שמחקרן ממומן על ידי חברות התרופות. מחקר עדכני רחב היקף הראה כי במניעת אובדנות בקרב הלוקים בהפרעה, ליתיום יעיל בהרבה מוולפוראט סודיום.

הצלחתן של קארבאמזפין ושל ולפוראט סודיום (טגרטול, ואלפוראל ודפלפט) ופיתוח תרופות אנטי - אפילפטיות (למניעת התקפי אפילפסיה) חדשות, הפכה את השימוש בהן לטיפול בהפרעה דו - קוטבית לרווח מאוד. דיווחי מקרה ומחקרים קטנים הראו שטופירמאט (טופמקס) יעיל. עם זאת, מחקר שמומן על ידי חברת יאנסן סילג, בעלת הפטנט על התרופה, לא מצא כל הבדל ביעילות בין טופירמאט לבין פלצבו. התוצאה נבעה אולי מכך שמצבי מאניה שנוצרו על רקע טיפול בנוגדי דיכאון נרגעו בקרב רבים מהחולים בקבוצת הפלצבו. גם למוטריג'ין (למיקטל) נמצא יעיל, בעיקר בשלב הדיכאוני.

קלינאים ראו במשך שנים רבות בליתיום, בוולפרואט סודיום וקארבאמזפין תרופות יעילות יותר בהשתלטות על השלב המאני בהשוואה לשלב הדיכאוני, ועולה הצורך בתרופות מיוחדות לטיפול בדיכאון שישמשו את הלוקים בהפרעה זו, כאלה שלא יגרמו להתחלפות הדיכאון במאניה. מחקר גדול שמומן על ידי חברת תרופות הראה כי למוטריג'ין היה יעיל יותר במניעת דיכאון דו - קוטבי בהשוואה לליתיום ולפלצבו. אולם ההבדל ביעילות היה קטן, ועלה חשש כי מספר גדול של חולים שלא הגיבו לטיפול בליתיום מלכתחילה (או שליתיום גרם אצלם לתופעות לוואי קשות) נמשכו להשתתף במחקר זה, מה שמצביע על אפשרות של פגם מתודולוגי במחקר.

פלבמט - הפרעה דו - קוטבית

הבנזודיאזפינים פועלים על קולטן (רוגענים ונוגדי חרדה) של התרכובת התרופתית של חומצה בנזודיאזפינית אמינו - בוטירית (aminobutyric acid-benzodiazepine), והם עשויים להיות יעילים כתוספת בטיפול במאניה, משום שהם מפחיתים מתח ומשפרים שינה. עם זאת, לא נראה שיש להם יעילות אנטי - מאנית אמיתית. גאבאפנטין, המשפיע על גאבא, לא נמצא יעיל במאניה בניסויים מתוכננים היטב, למרות דיווחים מוקדמים שהצביעו על השפעה כזו. זוניסמיד (Zonisamide) ופלבמט (felbamate), אף הן תרופות אנטי - אפילפטיות חדשות, נמצאו יעילות לעתים, אך עדיין לא נבחנו במחקרים מבוקרים. (על הסכנה שבשימוש מוגבר בתרופות אלו בתחילת התקף, ראו בסעיף "התמודדות והחלמה").

תרופות החוסמות קולטנים של דופאמין המשמשות בסכיזופרניה נמצאו יעילות במאניה חריפה וגם כטיפול מונע. הסיכון לטארדיב דיסקינזיה הגביל את השימוש בתרופות אלה. תרופות א - טיפיות כגון קלוזפין (לפונקס), אולנזפין (זיפרקסה), ריספרידון, (ריספרדל) וזיפראסידון (גאודון) הוכחו כיעילות לפחות בכמה משלבי ההפרעה. הדבר מטשטש את ההבחנה בין טיפול בסכיזופרניה לבין טיפול מייצב מצב רוח, והוביל כמה רופאים להחליף אבחנה של ההפרעה דו - קוטבית להפרעה מקבילה (עם אלמנטים סכיזופרניים - הפרעה סכיזו - אפקטיבית), כדי לאפשר לחולים לקבל את התרופות בסבסוד. מחקר עתידי בנושא זה עשוי להוביל למיון חדש לחלוטין של תכשירים מייצבי מצב רוח לעומת תכשירים נוגדי פסיכוזה.

אף על פי שטיפול בליתיום או בתכשיר אנטי - אפילפטי מספק מניעה ניכרת במהלך שנים רבות, יש עדיין הסובלים מהתקפים מאניים, ושכיח יותר, מהתקפים דיכאוניים, הגוררים אשפוזים. הגישה הרב - תרופתית נמצאה יעילה: ליתיום עם תרופה אנטי - אפילפטית; שתי תרופות אנטי - אפילפטיות; ליתיום עם אנטי - פסיכוטי; ולעתים ליתיום עם נוגד דיכאון. כל אלה נתמכים בספרות המחקר.

המערך של מחקרי תרופות להפרעה דו - קוטבית העלה מחלוקת אתית שתשפיע על מחקרים עתידיים. התקף מאני יכול להיות מסכן חיים לחולה, והגישה של פסיכיאטרים רבים היא שבהינתן טיפול יעיל, חולים עם הפרעה זו אינם צריכים להיות מגויסים למחקרים מבוקרים הכוללים קבוצת חולים המקבלת תרופת פלצבו. עם זאת, ברוב המקרים ה - FDA מתעקש על מחקרי טיפול יחיד מבוקרים עם קבוצת פלצבו לצורך קבלת אישור על תכשיר חדש לשימוש בפסיכיאטריה. גם כמה סטטיסטיקאים תומכים בעמדת ה - FDA, וטוענים שללא השימוש בקבוצה המטופלת בפלצבו, חולים רבים יהיו חשופים לטיפול גרוע מפני שקבוצות גדולות של חולים יידרשו על מנת להוכיח את חוסר היעילות של טיפול חדש בהשוואה ליעילות של טיפול אקטיבי קיים כמו ליתיום. חישובים סטטיסטיים אלה לא לוקחים בחשבון את העיוותים העשויים להיגרם על ידי שימוש באוכלוסיית חולים לא מייצגת במחקרים מבוקרים הכוללים קבוצת פלצבו. דוגמה אחת היא מחקר גדול שהשווה את היעילות של ולפרואט, ליתיום ופלצבו בשלוש קבוצות אקראיות של חולים הסובלים מתחלואה דו - קוטבית, ולא מצא כל הבדל משמעותי בין הקבוצות, ככל הנראה משום שרק חולים עם הפרעה קלה גויסו למחקר.

תרופות חדשות, כמו חומצה ולפרואית ולמוטריג'ין הן יעילות. תרופות אלה הן אלטרנטיבות שימושיות לחולים שאינם יכולים לסבול את תופעות הלוואי של ליתיום או שהתגובה שלהם לליתיום אינה מספקת, אבל שום תרופה אינה יותר אפקטיבית מליתיום עבור רוב החולים עם הפרעה דו - קוטבית.

היבטים פסיכולוגיים

אין יסוד מוצק להניח כי הלוקים בהפרעה הם אנשים בעלי מזג תנודתי ובלתי יציב, או כאלה התרים אחר ריגושים כשאינם מאניים. עד כה לא זוהו במחקר מאפיינים אישיותיים ברורים המייחדים חולים עם הפרעה דו - קוטבית.

העדויות מצביעות על כך שהאפיזודה ראשונה של הפרעה דו - קוטבית קשורה על פי רוב למצב דחק. אירוע קלאסי מעין זה הוא שברון לב כתוצאה מאהבה נכזבת. אך רוב המחקרים מסכימים שהתקפים מאניים אינם קשורים בהכרח לאירועים חיצוניים.

גנטיקה

כמחצית הלוקים בהפרעה דו - קוטבית הם בעלי היסטוריה משפחתית של ההפרעה. יש משפחות המכונות משפחות מולטי - פלקסיות, שאצלן מתקיימת ההפרעה לאורך כמה דורות. מחקרי תאומים מצביעים על כך שהתאימות (קונקורדאנס) לתחלואה דו - קוטבית נעה בין 40% ל - 80% בתאומים מונוזיגוטיים, והיא נמוכה יותר (10 עד 20 אחוזים) בתאומים דיזיגוטיים - ההבדל מציג מרכיב גנטי של ההפרעה. עם זאת, אין הורשה מנדליאנית, וניתוחים סטטיסטיים מצביעים על התפלגות גנים עצמאית בין תאי הרבייה (גמטה).

התפתחות הגנטיקה המולקולרית פתחה עידן חדש במחקרים גנטיים של הפרעה דו - קוטבית. נערך חיפוש לסמני דנ"א לאורך כל הגנום במשפחות שבהן בני משפחה רבים לקו בהפרעה, תוך שימוש במבחן transmission disequilibrium בבעלי ההפרעה ובהוריהם. מחקרי קישור (linkage) הובילו לזיהוי סמנים, שהודגמו ביותר ממחקר אחד, במיוחד על גבי כרומוזומים 18 ו - 24. עם זאת, לא נמצא אתר גן (לוקוס) יחיד שהודגם באופן חוזר ועקבי, והתרומה של כל אתר גן שזוהה נראית קטנה. ההתקדמות בחקר הגנום מעוררת תקווה שיימצאו בעתיד גנים ספציפיים האחראיים לסיכון מוגבר ללקות בהפרעה.

ייעוץ גנטי למשפחות עם תחלואה דו - קוטבית עשוי להיות לעזר, אבל לצורך כך דרושים מחקרים פרה - מולקולריים ומחקרי משפחה. על בסיס מחקר המשפחות, הסיכון להפרעה זו בילד או באח של אדם הסובל מההפרעה הוא כ - 10%. מידע זה עשוי להועיל בתכנון ילודה. העדות לנטייה (פרדיספוזציה) גנטית ברורה להפרעה דו - קוטבית הובילה למאמץ לגילוי גנים, וכמה מחקרי חיבור (linkage) הובילו למסקנות דומות. סיכומו של דבר, אין די בתוצאות אלה כדי לספק ייעוץ גנטי מהימן.

התמודדות והחלמה

ההפרעה הדו - קוטבית מעלה את הצורך ללמד את מי שלקו בה כיצד לפקח על הופעת התסמינים הראשונים ולטפל בהם באמצעות ניהול עצמי לצד ההסתייעות בגורמים מקצועיים. רכישת ידע והבנה על אודות ההפרעה לצד שליטה בתסמינים, או לפחות השגחה וזיהוי מוקדם של סימני ההידרדרות, תורמים מאוד למניעה ולתהליך ההחלמה.

הכרה מצד ציבור המטפלים את המודלים התאורטיים של ההחלמה, את העדויות הקליניות ואת הממצאים המחקריים המעידים עליה, מחזקים את סיכוייהם של אלו שלקו בהפרעה לקיים חיים של כבוד, של צמיחה אישית ושל סיפוק.

אורח חיים

לצורך החלמה ולשם שמירה על מצב בריאותי תקין, חיוני לנהל אורח חיים בריא ומאוזן, ולהימנע משימוש באלכוהול ובסמים. כדי להיאבק בתהליך המאני, למנוע את החמרתו ולחזור לשגרה, יש להיצמד לסדר יום קבוע, לצמצם את הפעילות היומיומית, להקפיד על מספר מינימלי של שעות שינה ועל אכילה מאוזנת. זאת במקביל להעלאה מתונה והדרגתית של המינון התרופתי, בהתייעצות עם הרופא המטפל. באופן דומה ניתן להתמודד עם התחלה של דיכאון, בשני הבדלים: במקום לצמצם את הפעילות, יש להגבירה ולהיחשף לגירויים רבים ככל האפשר; כמו כן יש להקפיד לא לישון שעות רבות מדי יחסית לשגרת החיים.

קלינאים ומידע מחקרי תומכים ברעיון שהפרעות שינה עשויות להוות גורם להתקפים מאניים או דיכאוניים בחולים עם הפרעה דו - קוטבית. לכן חשוב לשמור על משטר שינה סדיר, ולהימנע ממשמרות לילה ומבילויי לילה אחרים העשויים לשבש את השינה. טיפול על ידי מקצבי עֵרות - שינה, שנערך במחקר מבוקר, לא נמצא בעל השפעה מרפאת. נראה שבעיצומו של התקף מאני התערבות מעין זו לא תועיל, אך כאשר התהליך המאני מצוי בראשיתו, כוחו של משטר שינה יפה למניעת הידרדרות.

בתקופות שבהן עולה הפגיעות יש להימנע ככל האפשר ממצבי דחק, ומומלץ להסתייע בתמיכה מצד הסביבה - משפחה, חברים ומטפלים. עיסוקים שיש בהן עניין ואתגר במסגרת עבודה או פנאי תורמים לתחושת ערך ומשמעות, ומחזקים את הביטחון העצמי. ניתן להיעזר גם בקבוצת תמיכה ובקבוצות לעזרה עצמית.

ההכחשה והטיפול התרופתי

אחת הבעיות הגדולות של המחלימים היא ההכחשה. אדם שלקה בהפרעה חש כאילו דבר מה יסודי נפגם בהווייתו, והוא מעוניין להשתחרר מההרגשה הזאת ולשכוח כי חווה אירוע כה קשה. על פי רוב הוא חש כי עולמו חרב וכי חייו הסתיימו למעשה. מיום התפרצות ההפרעה הדו - קוטבית ואילך, הוא עשוי להיגרר הלאה בתחושת ריקנות והיעדר משמעות. הסטיגמה החברתית הקשה כלפי הנושא כולו, הכרוכה גם בנטילת תרופות פסיכיאטריות, תורמת לתחושות הקשות ומדרבנת רבים מהלוקים בהפרעה לחדול לגמרי מנטילת הטיפול התרופתי.

סיבה נוספת להפסקת הטיפול התרופתי היא הרצון לשחזר עוררות רגשית; לעתים קורה הדבר אף באופן בלתי מודע. ההנאה והתועלת המופקות מתקופות ההיפומאניה ואף מחלקים מסוימים במאניה מעודדות לנהוג כך. גם תופעות הלוואי הקשות לעתים, והעומס התרופתי (סדאטיביות), מעודדים לחדול מנטילת התרופות.

לאחר ההפסקה, חייו של בעל ההפרעה משתפרים בדרך כלל בטווח הקצר, והוא נוטה "לפרוח". בעיה נוספת היא שעם הופעתם של גורמי דחק, המבנה הנפשי הלא - חסון מתחיל להיסדק. זה השלב שבו כדאי לפנות לרופא המטפל ולהתחיל בנטילה מחודשת של תרופות. בהיעדר טיפול תרופתי בשלב זה עלול האדם לקרוס וללקות בהתקף נוסף, מה שעלול לשבש את מהלך חייו, לגרום לו ולמשפחתו סבל רב ולעכב את התקדמותו במסלול חייו ובצמיחתו האישית. יש לשקול היטב את הפסקת התרופות גם כאשר יש תחושה, אשלייתית ברוב המקרים, של כוח ושל חסינות.

תופעות הלוואי נוטות להיעלם לאחר שימוש קבוע וממושך, ויש ואריאנטים רבים לכל תרופה, כך שאחד מהם עשוי להתאים בסופו של דבר לחולה הספציפי. דרושים סבלנות ואורך רוח רבים לעתים כדי למצוא את התרופה המתאימה ביותר. תוצאת חיפוש עיקש היא משתלמת לעומת ההפסד העולה מניהול חיים משובשים המתנהלים בין התקף אחד למשנהו, אף אם אלה מתרחשים בהפרשי זמן גדולים.

מאחר שנגישות התרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים (מרגיעים ונוגדי חרדה) גבוהה יותר מזו של האחרות, ואף ההתייחסות אליהן היא פחות סטיגמטית (מבחינה זו, הלוקה בהפרעה שבוי בסטיגמה ככל אחד אחר) יש נטייה להיעזר בהן עם הופעת תסמיני המאניה הראשונים, כגון חוסר שינה ועצבנות. לעתים הדבר מחמיר את המצב, שכן התרופות האלה מדכאות למראית עין את התסמינים, אך ההפרעה ממשיכה להתפתח באין מפריע מתחת לפני השטח. לכן רוגענים ונוגדי חרדה טובים כטיפול משלים, אך לא כטיפול יחיד.